Προγνωστικοί και προβλεπτικοί παράγοντες

Είναι από τους πιο σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες. Η πιθανότητα λεμφαδενικής μετάστασης σε όγκους μικρότερους του 1 εκ. είναι πολύ μικρή, της τάξης του 10 – 20% . Το 90% των ασθενών με αυτού του μεγέθους όγκους και αρνητικούς λεμφαδένες έχουν 10-ετή ελεύθερη νόσου επιβίωση. Όσο αυξάνει το μέγεθος του όγκου, τόσο αυξάνουν οι πιθανότητες μεταστασης και επομένως επιδείνωσης της πρόγνωσης.

Αποτελεί τον μοναδικό πιό σημαντικό παράγοντα πρόγνωσης όσον αφορά τη συνολική επιβίωση, αλλά και την επιβίωση ελεύθερη από νόσο. Μόνο το 20-30% των ασθενών με αρνητικούς λεμφαδένες θα παρουσιάσει υποτροπή εντός της δεκαετίας, έναντι 70% των ασθενών με θετικούς λεμφαδένες.

Ο αριθμός των διηθημένων από μεταστάσεις λεμφαδένων έχει και αυτός προγνωστική αξία. Ασθενείς με 4 ή περισσότερους διηθημένους λεμφαδένες έχουν λιγότερο καλή πρόγνωση από εκείνη που έχουν οι ασθενείς με μικρότερο αριθμό διηθημένων λεμφαδένων.

Για την πληρέστερη κατανόηση της έκτασης της λεμφαδενικής μετάστασης και για την καλύτερη εκτίμηση της αναμενόμενης βιολογικής συμπεριφοράς του όγκου συνιστάται στην ιστολογική έκθεση να αναφέρονται : ο αριθμός των εξετασθέντων λεμφαδένων, ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων, η διάμετρος της πιο μεγάλης μεταστατικής εστίας και η παρουσία ή απουσία εξωλεμφαδενικής ( περιλεμφαδενικής) επέκτασης – διήθησης των μεταστάσεων.

Η βιολογική σημασία της ύπαρξης μεμονωμένων μικρομεταστάσεων (<2χιλ σε διάμετρο) στους λεμφαδένες της μασχάλης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Στην ιστολογική έκθεση θα πρέπει να αναφέρεται αν η μικροδιήθηση διαπιστώθηκε με χρώση αιματοξυλίνης- ηωσίνης ή με ανοσοϊστοχημεία.

Ο βαθμός κακοήθειας είναι σημαντικός προγνωστικός παράγοντας και επιτρέπει την αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής μέσα σ’ ένα δεδομένο στάδιο της νόσου.
Στην ιστολογική έκθεση είναι σημαντικό να αναφέρεται ο ειδικός ιστολογικός τύπος καθώς κάποιοι  από αυτούς ( π.χ. σωληνώδες, βλεννώδες, θηλώδες) θεωρούνται χαμηλού βαθμού κακοήθειας.
Το ποιο σύστημα έχει χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση του βαθμού κακοήθειας πρέπει να αναφέρεται στην ιστολογική έκθεση. Ευρύτερα χρησιμοποιείται, όπως έχει αναφερθεί, το τροποποιημένο από τους Elston και Ellis σύστημα κατά Scarff –Bloom – Richardson.

Ο χαμηλός βαθμός κακοήθειας (Ι) σημαίνει ότι τα κύττρα του όγκου είναι πιο ομαλά και δεν πολλαπλασιάζονται έντονα, ενώ ο μεγάλυτερος βαθμός (ΙΙΙ) υποδηλώνει έναν καρκίνο πιο επιθετικό, με κύτταρα πιο ανώμαλα και με έντονο πολλαπλασιασμό.

Μεταξύ πορογενούς και λοβιακού καρκινώματος, που είναι οι δυο πιο συχνοί τύποι, δεν υπάρχει διαφορά στην πρόγνωση τους.

Τα ειδικού τύπου καρκινώματα φαίνεται να έχουν μία σχετικά καλύτερη πρόγνωση απ’ αυτήν του μη ειδικού τύπου ( που είναι και ο συχνότερος).*
Για αναλυτική περιγραφή του κάθε ιστολογικού τύπου και της πρόγνωσης του: δες κεφ. « τύποι καρκίνου»

Ο πιό συχνός τύπος ,ο ” μη ειδικός”ή  “μη διαφορετικά χαρακτηριζόμενος”, συχνά περιέχει και κύτταρα ειδικών μορφών καρκίνου, αλλά όταν αυτά δεν αποτελούν το κυρίαρχο στοιχείο ο ιστολογικός τύπος παραμένει ως μη ειδικός.

Η προγνωστική αξία των ορμονικών υποδοχέων είναι σημαντική. Οι ασθενείς με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς έχουν καλύτερη πρόγνωση από εκείνες με αρνητικούς. Όταν και οι υποδοχείς προγεστερόνης είναι θετικοί η πρόγνωση είναι ακόμα καλύτερη.

Αλλά οι οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς αποτελούν και σημαντικούς προρρητικούς παράγοντες, γιατί από τον προσδιορισμό τους  αναδεικνύεται το ποιες ασθενείς – είτε βρίσκονται πριν είτε μετά την εμμηνόπαυση- μπορούν να ωφεληθούν από την ορμονοθεραπεία.
Οι ορμονικοί υποδοχείς πρέπει να προσδιορίζονται σε κάθε πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, διηθητικό ή μη διηθητικό.

Το ίδιο, αν είναι εφικτό συστήνεται , να γίνεται και σε μεταστατικές εστίες, καθώς η πληροφορία αυτή βοηθά στη θεραπεία.

Υπερέκφραση του HER 2 (αυξημένη παραγωγή λόγω βλάβης του σχετικού γονιδίου) υπάρχει στο 25-30% των καρκίνων του μαστού.

Η υπερέκφραση του ΗER2 θα πρέπει να μετριέται σε κάθε πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, αλλά και στην υποτροπή της νόσου, καθώς σ΄αυτήν μπορεί να έχει αλλάξει η υπερέκφραση ή μη του HER2 σε σχέση με το τι συνέβαινε με τον αρχικό όγκο.

Σε αμφίβολα αποτελέσματα από την ανοσοιστοχημική μέθοδο ( αποτέλεσμα 2+), χρησιμοποιείται η μέθοδος του  Φθορίζοντος In situ Υβριδισμού (FISH) για να προσδιορίσει αν όντως υπάρχει ή όχι υπερέκφραση του HER2.

Οι ασθενείς με όγκους έντονα θετικούς στο HER2 (3+) είχαν χειρότερη πρόγνωση, αλλά στην εποχή μας ανταποκρίνονται καλά στις στοχευμένες θεραπείες, γεγονός που έχει αλλάξει την πρόγνωση προς το καλύτερο.

Είναι ένας δείκτης που χαρακτηρίζει το ρυθμό του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και ο οποίος μετριέται  με τη χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων.

Όσο πιο πολλά κύτταρα είναι θετικά στη μέτρηση, τόσο πιο επιθετικό είναι το καρκίνωμα.

Δεν υπάρχει απόλυτη ομοφωνία από ποια τιμή μέτρησης και κάτω μπορεί ένας όγκος να χαρακτηριστεί ως καλής πρόγνωσης.

Η ύπαρξη εμβόλων από καρκινικά κύτταρα στα αγγεία που βρίσκονται πιο μακρυά από τον όγκο αποτελεί σημείο κακής πρόγνωσης και σχετίζεται με την ύπαρξη λεμφαδενικών μεταστάσεων, καθώς και με τη συχνότητα εμφάνισης τοπικής υποτροπής.

Oncotype :
Εξέταση 21 γονιδίων. 
Προβλέπει την πιθανότητα εμφάνισης υποτροπής σε γυναίκες με όγκους θετικούς στους ορμονικούς υποδοχείς, με αρνητικό HER2 και αρνητικούς ή σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες. 
Κατηγοριοποιεί τις ασθενείς με βάση ένα αριθμητικό αποτέλεσμα από το 1 – 100, το οποίο αντικατοπτρίζει την πιθανότητα υποτροπής της νόσου. Χαμηλό άθροισμα (σκορ) <20 δείχνει μικρή πιθανότητα υποτροπήςσε γυναίκες άνω των 50 ετών, ενώ το χαμηλό άθροισμα έως 15 δείχνει την χαμηλή πιθανότητα υποτροπής σε νεότερες των 50 ετών γυναίκες, σκορ μεταξύ 18-25 δείχνει ενδιάμεσο κίνδυνο υποτροπής, ενώ υψηλότερο σκορ> 31 δείχνει υψηλό κίνδυνο υποτροπής. 
Προσδιορίζεται έτσι αν θα είναι χρήσιμο το να χορηγηθεί χημειοθεραπεία ή όχι. Σε μία γυναίκα χαμηλού κινδύνου για υποτροπή αρκεί η χορήγηση ομονοθεραπείας. Αντίθετα σε υψηλού κινδύνου θα ήταν καλύτερα να χορηγηθεί και χημειοθεραπεία. 
Μπορεί να προσδιοριστεί στον εξαιρεθέντα όγκο που έχει διατηρηθεί στο παθολογοανατομικό εργαστήριο (σε μονιμοποιημένο υλικό).

Πληροφορίες στη διεύθυνση 
https://www.oncotypeiq.com/el-gr/breast-cancer/patients-and-caregivers/stage-i-iiia-invasive/about-the-test

Mammaprint:
Είναι μία εξέταση προσδιορισμού 70 γονιδίων που επιτρέπει την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε προγνωστικές κατηγορίες χαμηλού vs υψηλού κινδύνου σ΄ό,τι αφορά την πιθανότητα υποτροπής εντός της επόμενης δεκαετίας, χωρίς ενδιάμεση βαθμίδα. Η εξέταση αφορά ασθενείς με αρχικών σταδίων καρκίνο, ανεξάρτητα από την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων και των μασχαλιαίων λεμφαδένων( αν είναι αρνητικοί ή 1-3 διηθημένοι) και οι οποίες πρόκειται να υποβληθούν ή έχουν υποβληθεί σε θεραπεία .
Πρέπει να γίνεται σε πρόσφατα εξαιρεθέν ιστικό παρασκεύασμα.

Αναλυτικότερες πληροφορές στη διεύθυνση: https://karyo.gr/analysis/mammaprint/

Η γονιδιακές υπογραφές δεν σημαίνουν απόλυτη βεβαίωση για την εμφάνιση ή όχι υποτροπής, αλλά έχουν για μεγάλο αριθμό ασθενών καλή προρρητική ικανότητα.

Όμως το θέμα της χρησιμοποίησης ή όχι τέτοιου είδους γενετικών δεικτών επαφίεται στο θεράποντα γιατρό. Αλλά σε αδρές γραμμές και με τη βιολογική ταξινόμηση των υποτύπων του καρκίνου με τις ανοαοιστοχημικές μεθόδους που χρησιμοποιούν τα  παθολογοανατομικά εργαστήρια μπορεί να υπάρξει ο κίνδυνος της καλής πορείας της ασθενούς και σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες να αποφασίσουν οι θεράποντες γιατροί αν θα δοθεί ή όχι χημειοθεραπεία.

Σ’ ότι αφορά την ανίχνευση του ογκοκατασταλτικού γονιδίου p53, την μέτρησητης καθεψίνης D και την πλοειδικότητα, τα υπάρχοντα στοιχεία είναι ανεπαρκή για τη χρήση τους στην προγνωστική  αξιολόγηση των ασθενών με καρκίνο του μαστού

Είναι ένας προβλεπτικός παράγοντας. Η διαπίστωση αν τα καρκινικά κύτταρα παράγουν την πρωτείνη PD-L1, η οποία τα βοηθά να ξεφεύγουν της αντίδρασης (επίθεσης) των Τ-λεμφοκυττάρων (κυττάρων του ανοσοποιητικού) είναι χρήσιμη γιατί η υποομάδα καρκίνων με αυτή την ιδιότητα μπορεί να αντιμετωπιστεί με τη χορήγηση φαρμάκου της κατηγορίας των αναστολέων των σημείων ελέγχου (ανοσοθεραπευτική αγωγή).

Ο Προγνωστικός Δείκτης Nottingham  [ NPI = Nottingham Prognostic Index]

Χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της πρόγνωσης ασθενών με καρκίνο του μαστού μετά τη χειρουργική επέμβαση. Φαίνεται να αποδίδει σε ικανοποιητικό βαθμό την κλινική επιθετικότητα της νόσου και βασίζεται στην μορφολογική αξιολόγηση όλου του όγκου. Ο δείκτης σε συνδυασμό με την αξιολόγηση προρρητικών παραγόντων βοηθά στη λήψη των αποφάσεων σχετικά με τις επικουρικές θεραπείες. 
Ο δείκτης προκύπτει ως αριθμητικό αποτέλεσμα της άθροισης του μεγέθους του όγκου ( S – Size) που πολλαπλασιάζεται με συντελεστή 0,2 , του αριθμού των διηθημένων λεμφαδένων ( N – Nodes)* και του βαθμού κακοήθειας (G- Grade)**.
_____________________________________________________________________________________
*    Αρνητικοί λεμφαδένες = 1, ένας έως τρείς θετικοί = 2, τέσσερις ή περισσότεροι = 3.
**  Αν GI =1. GII= 2 και GIII = 3. 

Ο προγνωστικός δείκτης Van nuys

Αφορά τα πορογενή μη διηθητικά καρκινώματα ( DCIS) και αξιολογεί την κλινική επιθετικότητα τους, γεγονός που βοηθά στην επιλογή συμπληρωματικών θεραπειών μετά την επέμβαση.

Στο δείκτη συμπεριλαμβάνονται: το μέγεθος του όγκου, ο ιστολογικός πυρηνικός βαθμός κακοήθειας ( συμπεριλαμβανομένης της ύπαρξης ή μη νέκρωσης) και το εύρος των ορίων εκτομής. Κάθε παράγοντας βαθμολογείται από το 1- 3 και το συνολικό άθροισμα αποτελεί προγνωστικό δείκτη σχετικά με την πιθανότητα τοπικής υποτροπής της νόσου.

Οι παρακάτω προγνωστικοί ή προβλεπτικοί παράγοντες δεν έχουν ακόμη τη συναίνεση για ευρεία χρήση στις θεραπευτικές επιλογές και στην βασική εκτίμηση της πορείας της νόσου. Αργότερα ίσως μπορούν να χρησιμοποιηθούν ευρύτερα.

Βαθμολογία PAM50 για τον κίνδυνο υποτροπής (ROR – Risk Of Reccurence) (Prosigna)

Το Prosigna αναπτύχθηκε με βάση την PAM50 γονιδιακή υπογραφή, η οποία μετρά την έκφραση 50 γονιδίων. Τα δεδομένα της έκφρασης γονιδίων αξιολογούνται με κλινικές μεταβλητές για να καθορίστεί μια βαθμολογία από 0 έως100 (βαθμολογία ROR / Prosigna) που είναι ενδεικτική της πιθανότηταςεμφάνισης απομακρυσμένης υποτροπής. Η ROR βασίζεται στην ομοιότητα του προφίλ γονιδιακής έκφρασης με τους μοριακούς (εγγενείς) υποτύπους, την κλίμακα (βαθμολογία) πολλαπλασιασμού και το μέγεθος όγκου. Το τεστ απαιτεί τον συνυπολογισμό του μεγέθους του όγκου και της κατάστασης των λεμφαδένων.

EndoPredict (ΕΡ)

Το EndoPredict (EP) είναι μια μέθοδος, που χρησιμοποιεί RT-PCR σε μονιμοποιημένο με φορμαλίνη ιστό. για την πρόβλεψη του κινδύνου μετάστασης που μπορεί να αναπτυχθεί από τη χορήγηση μόνο ορμονοθεραπείας σε ασθενείς με καρκίνον ER / PR (+), HER2 (-) . Η δοκιμή ΕΡ μετρά τα επίπεδα 12 γονιδίων σε κύτταρα του καρκίνου του μαστού. Αυτές οι μετρήσειςχρησιμοποιούνται για τον υπολογισμό μιας βαθμολογίας κινδύνου EP που συνδυάζεται με το μέγεθος του όγκου και την κατάσταση των λεμφαδένων. Το αποτέλεσμα αποτελεί την κλινική βαθμολόγηση EP, η οποία ταξινομεί τον καρκίνο ως υψηλού κινδύνου ή χαμηλού κινδύνου για απομακρυσμένεςμεταστάσεις.

Δείκτης καρκίνου του μαστού (BCI)

Ο δείκτης καρκίνου του μαστού (BCI) είναι ένας βασισμένος σε γονιδιακή έκφραση βιοδείκτης και δημιουργήθηκε με αλγοριθμικό συνδυασμό δύο βιοδεικτών που έχουν οριστεί ως ο λόγος HOXB13: IL17BR και ο δείκτης μοριακού βαθμού. Το BCI επιτρέπει την πρόβλεψη του κινδύνου εμφάνισης απομακρυσμένων μεταστάσεων

Η ανοσολογική ιστοχημεία 4 (IHC4)

Το IHC4 είναι ένα μοντέλο κινδύνου που αναπτύχθηκε μέσω ποσοτικής αξιολόγησης και μαθηματικής σύνδεσης με τους δείκτες ER, PR, HER2 και Ki-67 που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό της πρόγνωσης του καρκίνου του μαστού. Αυτό το μαθηματικό μοντέλο κινδύνου αποδείχθηκε ότι παρέχει περισσότερα ευνοϊκά προγνωστικά δεδομένα από αυτά που παρέχονται χωριστά από τους προαναφερθέντες προγνωστικούς δείκτες

Ενεργοποιητής πλασμινογόνου ουροκινάσης και πλασμινογόνοαναστολέας ενεργοποιητή τύπου 1 (υΡΑ / ΡΑΙ-1) -Urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 (uPA/PAI-1)

Οι σχετιζόμενοι με τον όγκο πρωτεολυτικοί παράγοντες ενεργοποιητής ου πλασμινογόνου ουροκινάσης (υΡΑ) και τον τύπου 1 αναστολέα PAI-1, παίζουν σημαντικούς ρόλους στη διήθηση του όγκου και στη μετάσταση. Το uPA και / ή το ΡΑΙ-1 σχετίζονται με κύτταρασηματοδότηση, προσκόλληση, κυτταρική ανάπτυξη και επιβίωση.

Κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (CTCs)

Τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (CTCs) ανιχνεύονται στο περιφερικό αίμα σε μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με μεταστατικούς ασθενείς με καρκίνο του μαστού και βρέθηκε να σχετίζονται με χειρότερη χωρίς εξέλιξη επιβίωση και συνολική επιβίωση

Διήθηση όγκου με λεμφοκύτταρα- Tumour-infiltrating lymphocytes (TILs)

Λεμφοκύτταρα που διηθούν τον όγκο ανακαλύπτονται μέσω της ιστοπαθολογικής ανάλυσης του ιστού όγκου.TILs που ανιχνεύθηκαν σε διαφορετικούς ιστούς όγκων φάνηκε να σχετίζονται με καλύτερες εκβάσεις