Η χημειοθεραπεία όταν άρχισε να εφαρμόζεται είχε θεωρηθεί ως χορήγηση φαρμάκων που θα δρούσαν επιλεκτικά και θα εξολόθρευαν τα καρκινικά κύτταρα. Στην πραγματικότητα, όμως, αυτό δεν μπόρεσε να γίνει πραγματικότητα, αφού οι ουσίες που αποδεδειγμένα είχαν κυτταροτοξική ή κυτταροστατική δράση δεν τη ασκούσαν επιλεκτικά στα καρκινικά κύτταρα, αλλά επιδρούσαν γενικά σε κάθε κύτταρο που πολλαπλασιαζόταν.
Σε αυτή την γενικευμένη επίδραση τους βρίσκεται η αιτία παρενεργειών που εμφανίζονται κυρίως στο αίμα, στα μαλλιά, στο έντερο και αλλού. Αυτή η γενικευμένη δράση είχε ως συνέπεια να “φρενάρεται” η εξόντωση των καρκινικών κυττάρων, αφού μια πιο αυξημένη δόση ή μια πιο συχνή χορήγηση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, θα επετύγχανε μεν καλύτερα αντικαρκινικά αποτελέσματα, αλλά θα συνοδευόταν, όμως, και από την πρόκληση πιο εκτεταμένων και επικίνδυνων παρενεργειών. Επίσης ήταν φανερό ότι αυτή η γενική δράση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων ήταν σχετικά ( ας επιτραπεί η έκφραση) χοντροκομμένη, αφού δεν μπορούσε να προσαρμοστεί στις ιδιαιτερότητες του κάθε είδους καρκίνου.
Ο λόγος που δεν επιτυγχάνεται πάντα ο βασικός στόχος της χημειοθεραπείας (εξειδικευμένη δράση) είναι η αδυναμία να βρεθεί κάποια ιδιαιτερότητα των καρκινικών κυττάρων (κάποιο ιδιαίτερο χημικό γνώρισμα) το οποίο να εκμεταλλευτεί η φαρμακευτική επιστήμη και να κατευθύνει τα αντικαρκινικά φάρμακα εκεί που υφίσταται αυτή η ιδιαιτερότητα, αποφεύγοντας την κυτταροτοξική δράση τους σε υγιή κύτταρα.
Κάτι τέτοιο, τελικά, έγινε εφικτό τις τελευταίες δεκαετίες με τον εντοπισμό κάποιων χημικών χαρακτηριστικών και ιδιαίτερων διαδικασιών, που δίνουν στα καρκινικά κύτταρα κάποια διαφορετικότητα ή/και που είναι υπεύθυνα για τον έντονο πολλαπλασιασμό και την κακοήθη συμπεριφορά τους. Νέα φάρμακα, με καινοτόμες μεθόδους παράχθηκαν και συνεχώς παράγονται, φάρμακα που στοχεύουν αυτές τις ιδιαίτερες χημικές διαδικασίες που είναι ζωτικές για συγκεκριμένες κατηγορίες καρκινικών κυττάρων. Έτσι αυτές οι φαρμακευτικές ουσίες δρουν πιο αποτελεσματικά και περισσότερο επιλεκτικά (εξατομικευμένα) σε διάφορα είδη καρκινικών κυττάρων.
Τα φάρμακα που στοχεύουν σε συγκεκριμένες χημικές ιδιαιτερότητες, ιδιαίτερα έντονες ή απαραίτητες στα καρκινικά κύτταρα, ανήκουν στις στοχευμένες (στοχεύουσες)
Είναι κατανοητό πως οι αναφορές σε χημικές ουσίες, σε μονοπάτια, αναστολείς κ.α μπορεί να δυσκολέψουν την ανάγνωση αυτού του κεφαλαίου. Δίνουν όμως μία εικόνα του πόσο περίπλοκες είναι οι διαδικασίες λειτουργίας των κυττάρων και ποσό διαφορετικές μπορεί να είναι οι παρεμβάσεις των γιατρών στους διάφορους τύπους καρκίνου του μαστού και στην κάθε ιδιαιτερότητα των ασθενών.
Γενικά
Σε ένα ποσοστό 20-25% των καρκίνων του μαστού τα κύτταρα τους παρουσιάζουν μία σημαντική έκφραση του υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα ( HER-2 ή c-erb2). Ο υποδοχέας αυτός, έχει το ένα άκρο του έξω από την κυτταρική μεμβράνη ( για να υποδεχθεί – συνδεθεί- με το ανάλογο σήμα, δηλ. χημική ουσία) και το άλλο άκρο μέσα στο κύτταρο. Όταν ο υποδοχέας ενεργοποιηθεί από εξωτερικό παράγοντα ( κυρίως από τον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα) δίνει εντολή να ενεργοποιηθούν μέσα στο κύτταρο χημικές διαδικασίες (μονοπάτια ή αλληλουχίες ή μοριακοί καταρράκτες όπως ονομάζονται), που έχουν ως αποτέλεσμα χημικές διεργασίες οι οποίες ευνοούν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό , την μείωση της απόπτωσης (του κυτταρικού θανάτου), την νεοαγγειογένεση ( την δημιουργία νέων αγγείων από τα καρκινικά κύτταρα), την κινητικότητα και την μεταστατική δυνατότητα των κυττάρων κ.λπ.. Λειτουργίες δηλ. που αυξάνουν κατά πολύ την κακοήθη εξαλλαγή και πρόοδο.
Για την διεκπεραίωση και προώθηση των χημικών διεργασιών, για τη μεταφορά του σήματος, σημαντικό ρόλο παίζει το ενδοκυττάριο άκρο του υποδοχέα HER-2 ( αυτό που βρίσκεται μέσα στο κύτταρο) που είναι ένα ένζυμο η τυροσινική κινάση, μέλος μίας ευρύτερης χημικής οικογένειας. Αυτό το ένζυμο ξεκινά τις εσωτερικές διεργασίες που μέσω χημικών αγγελιοφόρων θα ενεργοποιήσουν εντολές του γενετικού υλικού για την εντατικοποίηση διαδικασιών που ευνοούν την καρκινογένεση και την “ευημερία” των καρκινικών κυττάρων.
‘Ένα φυσιολογικό κύτταρο στο μαστό μπορεί να έχει στην επιφάνεια του έως περίπου 100.000 υποδοχείς HER-2 . Σε ορισμένους καρκίνους του μαστού (τους αποκαλούμενους HER-2 θετικούς) ο αριθμός των υποδοχέων στα καρκινικά κύτταρα είναι πολύ αυξημένος και μπορεί να φτάσει έως τα 2.000.0000.
Ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας είναι μία ουσία που παράγεται από τα κύτταρα και επιδρώντας στους υποδοχείς ( του ίδιου του κυττάρου ή των γειτονικών του) ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό τους. Οι καρκίνοι με υπερέκφραση του υποδοχέα HER-2 ( δηλαδή με πολλούς υποδοχείς) δείχνουν μία πιο επιθετική συμπεριφορά και είχαν στο παρελθόν χειρότερη πρόγνωση.
Στους καρκίνους του μαστού που διαγιγνώσκονται ως HER-2 θετικοί μπορούν να χορηγηθούν θεραπευτικά οι εξής ουσίες:
Τραστουζουμάμπη – Trastuzumab (Herceptin):
Είναι ένα εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα. Συχνά χορηγείται μαζί με χημειοθεραπεία, αλλά μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σαν μονοθεραπεία (ειδικά εάν έχει ήδη προηγηθεί η χορήγηση μόνο χημειοθεραπείας). Η τραστουζουμάμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία τόσο του πρώιμου όσο και προχωρημένου σταδίου καρκίνου του μαστού.
Μπορεί να χορηγηθεί τόσο προεγχειρητικά, όσο και μετεγχειρητικά για 6μήνες έως ένα χρόνο, σε ασθενείς με καρκίνο αρχικού σταδίου. Για τον προχωρημένο καρκίνο του μαστού, η θεραπεία μπορεί να χορηγηθεί για όσο διάστημα το φάρμακο είναι χρήσιμο.
Η τραστουζουμάμπη χορηγείται ενδοφλεβίως (IV).
Περτουζουμάμπη – Pertuzumab (Perjeta):
Είναι και αυτή ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που μπορεί να χορηγηθεί σε συνδυασμό με τραστουζουμάμπη και χημειοθεραπεία, είτε πριν είτε μετά από τη χειρουργική επέμβαση για τη θεραπεία πρώιμου ή προχωρημένου σταδίου καρκίνου του μαστού. Το πότε και με ποιο συνδυασμό θα χορηγηθεί εκτιμάται από τον θεράποντα ιατρό με βάση τη μορφή, το στάδιο και την ύπαρξη ή όχι προηγούμενων θεραπειών.
Χορηγείται ενδοφλεβίως (IV).
Τραστουζουμάμπη εμτασίνη – Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla), επίσης γνωστό ως TDM-1):
Είναι και αυτό ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο.
Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του ανεγχείρητου τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου που έχει αντιμετωπιστεί προηγουμένως με τραστουζουμάμπη ή ταξάνη ή και τα δύο μαζί.
Χορηγείται ενδοφλεβίως (IV).
Λαπατινίμπη – Lapatinib (Tykerb):
Πρόκειται για αναστολέα κινάσης ( δες πιο πάνω γι΄αυτή). Είναι ένα χάπι που λαμβάνεται καθημερινά. Το lapatinib χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του μαστού και μπορεί να χρησιμοποιηθεί μαζί με ορισμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, το trastuzumab ή με φάρμακα ορμονικής θεραπείας.
Νερατινίμπη – Neratinib (Nerlynx):
Είναι ένας αναστολέας κινάσης. Ένα χάπι που λαμβάνεται καθημερινά. Το Neratinib χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε πρώιμο στάδιο σε γυναίκες που έχουν συμπληρώσει ένα έτος τραστουζουμάμπη και χορηγείται συνήθως για ένα χρόνο. Ορισμένες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματικό στον καρκίνο του μαστού προχωρημένου σταδίου.
Παρενέργειες της στοχευμένης θεραπείας για τον HER2-θετικό καρκίνο του μαστού
Οι παρενέργειες αυτών των φαρμάκων μπορεί να είναι συχνά ήπιες, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να είναι σοβαρές.
Ορισμένες γυναίκες κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία που υποβάλλονται με τραστουζουμάμπη, περτουζουμάμπη ή τραστουζουμάμπη εμτασίνη μπορεί να αναπτύξουν καρδιακή βλάβη που να οδηγήσει σε συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Για τις περισσότερες ασθενείς, αυτή η ανεπιθύμητη δράση είναι πρόσκαιρη και βελτιώνεται με την διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου. Αν ταυτόχρονα χορηγείται ως χημειοθεραπευτικό δοξορουβικίνη ή επιρουμπικίνη ο κίνδυνος καρδιακής βλάβης αυξάνει.
Ο καρδιολογικός έλεγχος πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι απαραίτητος. Συμπτώματα όπως κόπωση ή λαχάνιασμα πρέπει να αναφέρονται στον θεράποντα ιατρό.
Η λαπατινίμπη και η νερατινίμπη, όπως και η περτουζουμάμπη μπορεί να προκαλέσουν έντονη διάρροια.
Η λαπατινίμπη μπορεί επίσης να προκαλέσει σύνδρομο παλαμών-πελμάτων, στο οποίο οι παλάμες και τα πέλματα είναι ερεθισμένα και κόκκινα και μπορεί να πρηστούν και να ξεφλουδίσουν.
Όλα τα παραπάνω φάρμακα δεν ενδείκνυται να χορηγούνται σε έγκυες γυναίκες.
Θετικοί στους ορμονικούς υποδοχείς είναι το 70% σχεδόν των καρκίνων του μαστού.
Σ’ αυτούς τους καρκίνους έχει ένδειξη η ορμονοθεραπεία (όπως περιγράφηκε στο σχετικό κεφάλαιο).
Σήμερα, όμως, υπάρχουν περισσότερες επιλογές (πέρα και από την κλασική χημειοθεραπεία που συχνά χορηγείται μαζί με ορμονοθεραπεία). Επιλογές που απευθύνονται κυρίως σε προχωρημένη νόσο ή όταν μόνη της η ορμονοθεραπεία ( που αναφέρθηκε στο σχετικό κεφάλαιο) δεν έχει αποδώσει τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Οι νέες επιλογές στηρίζονται στη στοχευμένη δράση απέναντι σε ιδιαίτερες χημικές διαδικασίες που λαμβάνουν χώρα σ’ αυτούς τους καρκίνους και μπορεί να βοηθήσουν τη δράση της ορμονοθεραπείας.
Αυτά τα φάρμακα στοχεύουν εξειδικευμένα αναστέλλοντας (παρεμποδίζοντας) τις χημικές διαδικασίες στις οποίες συμμετέχουν είτε οι CDKs (Πρωτεϊνικές κινάσες εξαρτώμενες από κυκλίνες) είτε η πρωτεϊνική κινάση με την ονομασία “στόχος ραπαμυκίνης των Θηλαστικών” – mammalian target of rapamycin (mTOR). Αυτές βρίσκονται μέσα στα κύτταρα και συμμετέχουν σε διαδικασίες που προάγουν την κακοήθη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων.
Αναστολείς CDK4 / 6
Οι αριθμητικοί προσδιορισμοί δίπλα στο CDK δείχνουν ποιες από τις διάφορες κινάσες παρεμποδίζουν αυτά τα φάρμακα και έτσι μειώνουν την ικανότητα πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και επιβραδύνουν την εξέλιξη του καρκίνου.
Σ’ αυτή την κατηγορία αναστολέων ανήκουν το
Palbociclib (Ibrance), η ριμποσικλίμπη (riboclicib –Kisquali) και το abemaciclib (Verzenio).
Είναι φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα και έχουν ένδειξη σε ασθενείς προχωρημένου σταδίου με ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο που είναι HER2 αρνητικός. Πρέπει να λαμβάνονται με έναν αναστολέα της αρωματάσης ή με φουλβεστράντη ή σε προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς με έναν αγωνιστή της ορμόνης απελευθέρωσης της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LHRH).
Συχνές παρενέργειες είναι οι ουρολοιμώξεις, η ουδετεροπενία, λευκοπενία και αναιμία, μειωμένη όρεξη, καρδιακές διαταραχές , κόπωση κ.α
Everolimus (Afinitor)
Αναστέλλει την λειτουργία της πρωτεϊνικής κινάσης με την ονομασία “στόχος ραπαμυκίνης των Θηλαστικών” – mammalian target of rapamycin (mTOR).
Χορηγείται σε καρκίνους προχωρημένου σταδίου σε μετεμμηνοπαυσιακές ασθενείς.
Χορηγείται σε συνδυασμό με τον αναστολέα αρωματάσης εξεμεστάνη, εφόσον άλλες θεραπείες με μη στεροειδείς αναστολείς αρωματάσης έχουν αποτύχει.
Χορηγείται από του στόματος σε δισκία (2,5 mg, 5 mg και 10 mg) και η συνιστώμενη δόση είναι
10 mg μία φορά την ημέρα.
Συχνές παρενέργειές είναι εξάνθημα, χαμηλά αιμοσφαίρια, λοιμώξεις, κνησμός, ναυτία, μειωμένη όρεξη, δυσγευσία (διαταραχές της
γεύσης), πονοκέφαλος, απώλεια βάρους, περιφερικό οίδημα κ.α.
Η κληρονομούμενη βλάβη στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 είναι υπεύθυνη για τον κληρονομικό καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών. Οι φορείς μετάλλαξης έχουν αυξημένες πιθανότητες ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, που αγγίζει το 70%
Αυτό συμβαίνει γιατί αυτά τα γονίδια επιδιορθώνουν βλάβες του DNA και δεν επιτρέπουν τον εκτροχιασμό των κυττάρων από τη φυσιολογική ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό τους. ¨Όταν αυτά τα γονίδια είναι ελαττωματικά δεν μπορούν να φέρουν σε πέρας την αποστολή τους και το κύτταρο παρεκκλίνει του προγραμματισμού του και αρχίζει να πολλαπλασιάζεται άναρχα.
Η φαρμακευτική παρέμβαση με μία ομάδα φαρμάκων, τους αναστολείς του ομόλογου ανασυνδιασμού, μηχανισμού επιδιόρθωσης των βλαβών του DNA, προκαλεί πρόβλημα στην επιβίωση των καρκινικών κυττάρων που αδυνατούν να διορθώσουν τις βλάβες στο γενετικό υλικό τους (λόγω ελαττωματικών BRCA 1-2 γονιδίων) και καταστρέφονται.
Τέτοιες ουσίες που έχουν εγκριθεί για θεραπεία είναι η Ολαπαρίμπη – Olaparib (Lynparza) και η Ταλαζοπαρίμπη – talazoparib (Talzenna) .
Ένδειξη για θεραπεία με αυτές τις ουσίες ( που χορηγούνται από του στόματος) έχουν γυναίκες με αποδεδειγμένο κληρονομικό καρκίνο HER 2 αρνητικό που έχουν υποτροπή μετά από χημειοθεραπεία
Η ανορεξία, η μείωση των λεμφοκυττάρων, η αναιμία, η κόπωση, η ναυτία , ο έμετος αποτελούν τις βασικότερες παρενέργειες.
Στις Η.Π.Α. αλλά και στην Ευρώπη έχει εγκριθεί η χορήγηση Alpelisib (Piqray) ενός φαρμάκου που στοχεύει ( αναστέλλει) τα μονοπάτια χημικών διεργασιών που στηρίζονται στις φωσφοινοσιτιδίνη 3- κινάσες (Phosphoinositide 3-kinases –PI3Ks). Οι μοριακού επιπέδου διεργασίες, τα μοριακά μονοπάτια που δημιουργούν, επηρεάζουν λειτουργίες όπως η ανάπτυξη, ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση, η κινητικότητα και άλλες που είναι όλες σημαντικές για τα καρκινικά κύτταρα.
Το φάρμακο συνδυάζεται με τη φουλβεστράνη για τη θεραπεία των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς, αρνητικό στο HER2 καρκίνο του μαστού και με μετάλλαξη στο γονίδιο PIK3CA. Περίπου το 30-40% των καρκίνων του μαστού έχει ένα μεταλλαγμένο γονίδιο PIK3CA.
Το φάρμακο χορηγείται από του στόματος (δισκίο) και αφού έχει ελεγχθεί στο αίμα ή στον όγκο ότι υπάρχει η προαναφερθείσα μετάλλαξη
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν την υπεργλυκαιμία (υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα), προβλήματα στα νεφρά, στο ήπαρ, παγκρεατίτιδα, διάρροια, εξάνθημα, χαμηλά επίπεδα αίματος, ναυτία και έμετο, κόπωση, μειωμένη όρεξη, πληγές στο στόμα, τριχόπτωση, δερματικές αντιδράσεις, όπως εξανθήματα με απολέπιση και φλύκταινες.
Οι ασθενείς με ιστορικό σοβαρών δερματικών αντιδράσεων πρέπει να ενημερώσουν το γιατρό τους πριν λάβουν το alpelisib.