Εισαγωγικές παρατηρήσεις
Εκτός από τη σταδιοποίηση του καρκίνου με βάση το μέγεθος του, την επέκταση στους λεμφαδένες και την ύπαρξη ή μη μεταστάσεων και πέρα από τις ιδιαιτερότητες στη συμπεριφορά που έχουν οι διάφοροι ιστολογικοί τύποι (με βάση την μορφολογία των κυττάρων τους), σημαντικοί παράμετροι για την εκτίμηση της επιθετικότητας ενός καρκίνου, αλλά και της επιλογής των καταλληλότερων θεραπευτικών παρεμβάσεων γι’ αυτόν είναι:
ο βαθμός κακοήθειας και οι βιοδείκτες
Είναι ένας τρόπος εκτίμησης της κακοήθειας ενός όγκου που τον πραγματοποιεί ο παθολογοανατόμος βαθμολογώντας διάφορα ιστολογικά χαρακτηριστικά στα ιστικά δείγματα που έχει στο εργαστήριο. Η AJCC συνιστά το τροποποιημένο Elston/ Nottingham σύστημα βαθμολόγησης των Bloom – Richardson [συνδυασμένο Nottingham], στο οποίο αξιολογούνται με βαθμό από το 1 έως το 3: το αρχιτεκτονικό πρότυπο ανάπτυξης σωληνωδών σχηματισμών, ο πυρηνικός πλειομορφισμός και ο αριθμός των μιτώσεων.
Από την άθροιση της βαθμολογίας προκύπτουν τρεις βαθμοί κακοήθειας:
- G1 = μικρός βαθμός κακοήθειας ( ευνοϊκός)
- G2 = ενδιάμεσος βαθμός κακοήθειας ( μέτρια ευνοϊκός)
- G3 = Υψηλός βαθμός κακοήθειας ( μη ευνοϊκός)
- GX = Ο βαθμός κακοήθειας δεν μπορεί να εκτιμηθεί
Στο βαθμό κακοήθειας 1 υπάρχει μία μεγαλύτερη «συμμετρία και ηρεμία» των κυττάρων σε σχέση με τον βαθμό 3. Και αυτές οι διαφορές αντανακλούν σε μία μικρότερη ή μεγαλύτερη επιθετικότητα των κυττάρων ενός όγκου.
ΒΙΟΔΕΙΚΤΕΣ
Υπάρχουν οι οιστρογονικοί υποδοχείς (ER) και οι αντίστοιχοι της προγεστερόνης (PR).
Οι υποδοχείς ER βρίσκονται στον πυρήνα των κυττάρων.
Το 70% των όγκων του μαστού είναι θετικοί στους οιστρογονικούς υποδοχείς, δηλ. έχουν πολύ περισσότερους τέτοιους υποδοχείς απ’ ό,τι είναι το φυσιολογικό. Αυτοί οι όγκοι χαρακτηρίζονται συνοπτικά ως : οιστρογονοθετικοί ή ER+
Υπάρχουν δύο είδη οιστρογονικών υποδοχέων: ο ER-α (που βρίσκονται κυρίως στους μαστούς) και ο ER-β (που βρίσκεται αφθονώτερος σε άλλους ιστούς, π.χ. οστά).
Και οι υποδοχείς προγεστερόνης (PR), που είναι πρωτεΐνες, βρίσκονται ενδοκυττάρια και συνδεόμενοι με την ορμόνη διευκολύνουν τις επιδιωκόμενες από την ορμόνη επιδράσεις.
- Η προγνωστική αξία των ορμονικών υποδοχέων είναι σημαντική. Οι ασθενείς με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς έχουν καλύτερη πρόγνωση από εκείνες με αρνητικούς. Όταν και οι υποδοχείς προγεστερόνης είναι θετικοί η πρόγνωση είναι ακόμα καλύτερη.
Αλλά οι οιστρογονικοί και προγεστερονικοί υποδοχείς αποτελούν και σημαντικούς προρρητικούς παράγοντες, γιατί από τον προσδιορισμό τους αναδεικνύεται το ποιες ασθενείς – είτε βρίσκονται πριν, είτε μετά την εμμηνόπαυση- μπορούν να ωφεληθούν από την ορμονοθεραπεία (επικουρική ή στο πλαίσιο αντιμετώπισης της μεταστατικής νόσου).
- Οι ορμονικοί υποδοχείς πρέπει να προσδιορίζονται σε κάθε πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού, διηθητικό ή μη διηθητικό. Το ίδιο μπορεί να γίνει και σε μεταστατικές εστίες, αν τα αποτελέσματα εξ’ αυτών είναι δυνατό να επηρεάσουν το θεραπευτικό σχεδιασμό.
HER 2 (ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΥ ΕΠΙΔΕΡΜΙΚΟΥ ΑΥΞΗΤΙΚΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ -HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2)
To γονίδιο( ή HER2-neu ή c-erb-B2 ) κωδικοποιεί ( ή αλλιώς εκφράζει -φτιάχνει) μία γλυκοπρωτείνη που βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη και η οποία λειτουργεί ως υποδοχέας που δέχεται το κατάλληλο ερέθισμα από ουσίες που κυκλοφορούν στο αίμα ( EGF, TCF-a) και ενεργοποιεί τα «μονοπάτια τυροσινικής κινάσης», μίας χημικής αλληλουχίας που ευνοεί τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την ανάπτυξη του καρκίνου.
Υπερέκφραση του HER 2 (αυξημένη παραγωγή, λόγω βλάβης του σχετικού γονιδίου) υπάρχει στο 25-30% των καρκίνων του μαστού.
Η υπερέκφραση ή μη του c-erb Β-2 θα πρέπει να μετριέται σε κάθε πρωτοπαθή καρκίνο του μαστού ( Οχι μόνο στον αρχικό όγκο, αλλά και σε τυχόν υποτροπές του).
Το κάθε εργαστήριο αναφέρει ποιο είναι το αποτέλεσμα για το HER2 καθώς και τη μέθοδο που χρησιμοποίησε για τον προσδιορισμό του.
Υπάρχουν δύο μέθοδοι μέτρησης του HER2. Η πρώτη, η χρησιμοποιούμενη από τα περισσότερα εργαστήρια: η ανοσοιστοχημική ανάλυση ( IHC =lmmunohistochemical). Αυτή δίνει αποτέλεσμα που μετριέται από το 1 – 3+. Αν το αποτέλεσμα είναι 3+, τότε τα κύτταρα του συγκεκριμένου καρκίνου είναι θετικά στον υποδοχέα HER2 (τον υπερεκφράζουν).
Αν το αποτέλεσμα είναι 1+, τότε είναι αρνητικό για υπερέκφραση.
Όμως αν είναι 2+, τότε πρέπει να ελεγχθεί ο όγκος και με την άλλη μέθοδο: τη μέθοδο FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) για να διαπιστωθεί αν είναι θετικό ή όχι σε υπερέκφραση του συγκεκριμμένου υποδοχέα.
- Οι ασθενείς με όγκους έντονα θετικούς στο HER2 (3+) έχουν χειρότερη πρόγνωση, τόσο σ’ ότι αφορά την επιβίωση ελεύθερης νόσου όσο και στη συνολική, αλλά ανταποκρίνονται ικανοποιητικά στην στοχευμένη θεραπεία με το Herceptin και στον αναστολέα της τυροσινικής κινάσης, λαπατινίμη ( και άλλους νεότερους αράγοντες). Η στοχευμένη θεραπεία φαίνεται να έχει αλλάξει την πορεία της νόσου προς το καλύτερο.
Η έντονη πολλαπλασιαστική δραστηριότητα των καρκινικών κυττάρων ενός ογκου αποτελεί έναν χρήσιμο δείκτη για την κατανόηση της επιθετικότητα του.
Παλαιότερα η μέτρηση αυτή γίνονταν με το μέτρημα των μιτώσεων (δείγμα πολλαπλασιασμού των κυττάρων) από τον παθολογοανατόμο.
Σήμερα χρησιμοποιείται ευρέως η ανοσοϊστοχημική μέτρηση του ρυθμού πολλαπλασιασμού μέσω μονοκλωνικών αντισωμάτων που συνδέονται με αντιγόνα που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, όπως είναι το Ki67.
Όσο πιο μεγάλο ποσοστό των κυττάρων ενός καρκίνου είναι θετικά σ αυτόν το δείκτη, τόσο πιο επιθετικός είναι αυτός.
Χαμηλή ποσόστωση αντίθετα σχετίζεται με ηπιότερη συμπεριφορά του όγκου.
Οι τιμές του Ki67 χρησιμοποιούνται για να διαχωρίσουν τους αυλικούς καρκίνους σε Α ή Β.
Στο μέλλον αναμένεται αυτή την πολλαπλασιαστική κατάσταση των κυττάρων ενός καρκίνου να μπορούμε να την προσδιορίσουμε με γενετικές αναλύσεις.
ΥΠΟΤΥΠΟΙ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΜΑΣΤΟΥ
Παρόλο που η σταδιοποίηση των καρκίνων με βάση ανατομικά και ιστολογικα χαρακτηριστικό εξακολουθεί να είναι σημαντική, και να αποτελεί τη βάση για την εκτίμηση της κατάστασης και για την εφαρμογή της κατάλληλης θεραπείας, τα τελευταία χρόνια μία νέα ταξινόμηση του καρκίνου του μαστού αναδείχθηκε ως εξίσου σημαντική: αυτή που τους κατατάσσει τους διάφορους όγκους σε διάφορους υπότυπους ανάλογα με τους βιοδείκτες που έχει ο καθένας απ’ αυτούς. Αυτή η κατά κάποιο τρόπο εκλέπτυνση των τύπων του καρκίνου οδήγησε σε ακόμα πιο σωστότερες επιλογές στη θεραπεία τους, αλλά και στην προγνωστική αξιολόγηση τους.
Η διάκριση γίνεται με βάση την ύπαρξη ορμονικών υποδοχέων (οιστρογόνου και προγεστερόνης), την αυξημένη ή όχι ύπαρξη υποδοχέων για τον ανθρώπινο επιδερμικό αυξητικό παράγοντα 2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2 – HER2), την αναλογία έκφρασης της πρωτείνης Ki-67 (από το γονίδιο Ki-67) που σχετίζεται με το πόσο έντονος είναι ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων του κάθε όγκου (δείκτης πολλαπλασιασμού), το ίδιο υποδεικνύει και ο μιτωτικός δείκτης, ενώ τέλος στην τυποποίηση των καρκίνων στους διάφορους υποτύπους συνεισφέρει και η εκτίμηση του βαθμού κακοήθειας.
Με βάση αυτούς τους δείκτες, που μετριούνται στο παθολογοανατομικό εργαστήριο διακρίνουμε τους εξής υποτύπους καρκίνου του μαστού:
Οι προσδιορισμοί αυτοί μπορούν να προκύψουν με εξελιγμένες μεθόδους ελέγχου της γονιδιακής υπογραφής, αλλά και η ανάδειξη τους μέσω των μεθόδων του παθολογοανατομικού εργαστηρίου είναι επαρκής.
Την καλύτερη πρόγνωση την έχουν οι καρκίνοι αυλικού τύπου Α και την χειρότερη οι τριπλά αρνητικοί.
(Οι εκτιμήσεις για την πορεία της νόσου με βάση τα ευρήματα του βαθμού κακοήθειας , του ιστολογικού τύπου, των βιοδεικτών και των υπότυπων, δεν προδικάζουν το πως θα εξελιχθεί η νόσος σε μία ασθενή, καθώς εκεί υπεισέρχονται και άλλοι παράγοντες, όπως η δράση των θεραπειών, η άμυνα του οργανισμού και άλλοι που δεν μας είναι πλήρως γνωστοί.
Έτσι οι εκτιμήσεις αφορούν ομάδες ασθενών με παρόμοια χαρακτηριστικά όγκων και όχι ατομική πρόγνωση για κάθε ασθενή ξεχωριστά).
ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ - ΥΠΟΓΡΑΦΗ
Τα τελευταία χρόνια έγινε εφικτό σε αρχικού σταδίου καρκίνους του μαστού να προσδιοριστούν με σύγχρονες εργαστηριακές εξετάσεις αριθμός γονιδίων που σχετίζονται με την δυνατότητα υποτροπής συγκεκριμένων περιπτώσεων καρκίνου του μαστού. Η ανάλυση αυτών των γονιδίων ονομάζεται ως γονιδιακή υπογραφή ή ταυτότητα. Και είναι σημαντική γιατί από το αποτέλεσμα αυτών των εξετάσεων θα κριθεί αν η γυναίκα χρειάζεται ή όχι χημειοθεραπεία μετά το χειρουργείο.
Τα δύο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα τεστ είναι:
Το MammaPrint
Σ΄αυτό εξετάζονται 70 γονίδια, χωρίς να εξερτώνται από την κατάσταση των ορμονικών υποδοχέων.
Το Oncotype
Στο οποίο μελέτώνται 21 γονίδια και το αποτέλεσμα εκφράζεται με μία ποσοστιαία έκδραση.
Αναλυτικότερη παρουσίαση τους δίνεται στο υποκεφάλαιο ” ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΚΑΙ ΠΡΟΡΡΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ” στο γενικότερο κεφάλαιο ” ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ”